美国东部时间11月11日，在第14届阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上，由绿谷制药主办的绿色记忆试验研究者会议正式召开。本次会议由国际著名神经学专家、内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）主持，会上宣布甘露特钠胶囊（商品名：九期一®）国际多中心Ⅲ期临床试验稳步推进，已入组205例患者，同时已开展新适应症研究，将针对帕金森病（PD）治疗提交国际多中心Ⅱ期临床试验申请。
“九期一®是作用于肠道菌群的新机制药物，中国I期、II期、III期临床试验结果表明了药物的安全性以及对认知功能改善的良好效果，上市后研究将进一步验证药物的长期安全性和疗效。”杰弗里·库明斯表示。
绿色记忆试验入组患者已超200例
美国绿谷首席临床运营官丹尼斯·莫达费里（Dennis Modafferi）在现场分享绿色记忆试验最新进展，截至11月5日，该项目已经在美国、加拿大、澳大利亚、中国等8个国家和地区启动了131家临床中心，完成766例患者筛选，随机入组205例受试者，已完成入组目标10%。
“近期入组患者的增长态势令人鼓舞，我们会继续努力，确保试验高质量高标准完成。”丹尼斯·莫达费里说道。
代号为“绿色记忆”的甘露特钠胶囊国际III期临床试验是一项为期52周的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，将在北美、欧洲和中国等14个国家和地区分别设立大约200家临床中心，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病（AD）患者。在双盲期之后，还将开展为期26周的开放期。
相较于九期一®中国III期临床试验，绿色记忆试验将明显提高中度偏重AD患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步明确该药物改变疾病进程的潜力和长期治疗效果。
九期一®开展新适应症研究
作为17年来全球范围内首个成功获批上市的治疗阿尔茨海默病（AD）新药，九期一®临床前研究揭示了脑肠轴全新作用机制，通过调节肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，从而减轻脑内神经炎症。在此基础上，绿谷研究院团队基于神经退行性疾病共性病理机制，开展甘露特钠胶囊针对PD的临床前研究。
作为继AD之后第二大常见的神经系统退行性疾病，PD的发病机制至今未有定论，但普遍认为其与氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白聚集以及神经炎症有关。近几年越来越多研究表明，肠道菌群与PD的发生发展高度关联。
绿谷研究院副院长张靖分享《九期一®的机理洞察及新适应症研究》报告并表示：“临床前研究发现，九期一®可以调节肠道菌群失衡，抑制α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内α-突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状，有助于长期获益。”
绿谷研究院计划在下一阶段提交九期一®针对PD治疗的国际多中心Ⅱ期临床试验申请，同时针对血管性痴呆（VD）、视神经脊髓炎（NMO）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等3个新适应症的临床前研究正在同步进行中。
脑肠轴研究又迎新进展
绿谷研究院同步在会上分享了最新采用的多组学整合研究策略，以更深入了解AD发病机制。张靖对此介绍：“这涵盖了从主观认知下降（SCD）、遗忘型轻度认知障碍（aMCI）、到轻度至中度阿尔茨海默病（mmAD）、中度至重度阿尔茨海默病（msAD）的整个AD连续病程，我们囊括了神经成像、认知测试、血液检测和肠道菌群测序多项数据，以整体观视角进行研究。”
越来越多研究表明，肠道菌群变化参与了阿尔茨海默病发生发展的全过程，靶向肠道菌群、脑肠轴治疗慢性复杂疾病已不再是一个概念。
2018年，王延江、卜先乐研究团队通过研究发现AD患者肠道微生物群发生变化，并指出这种变化可能与AD的发病机制相关【1】。2019年，陈生弟团队在研究中指出，在AD前的轻度认知功能障碍（MCI）阶段，肠道微生物菌群已发生与AD阶段相似的改变【2】。2021年，韩璎团队通过研究初步揭示了肠道菌群在AD临床前期主观认知下降（SCD）时便可出现变化【3】。
近期天津医科大学总医院主任医师赵文在《中国新药与临床杂志》发文报道了1例伴有肠易激综合征（IBS）的AD患者，应用此前上市药物治疗无效，在使用甘露特钠胶囊后认知功能和IBS症状同时改善。
“由于肠-脑轴存在双向调控，因此中枢神经系统功能失调也会加剧肠道菌群及肠道屏障的破坏。对于IBS，目前的治疗药物以对症为主，无法根除病因。该患者服用甘露特钠治疗AD，该药物具有调控肠道菌群作用，通过重塑肠道菌群从而减少外周及中枢炎症反应。”赵文表示，“重塑肠道菌群、靶向肠-脑轴可能是 AD 治疗的一个重要方向。”
参考文献
1. 王延江, & 卜先乐. (2018). 从系统角度探索阿尔茨海默病. 中华老年心脑血管病杂志, 020(004), 337-339.
2. Li, B., He, Y., Ma, J., Huang, P., Du, J., Cao, L., ... & Chen, S. (2019). Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimer's & Dementia, 15(10), 1357-1366.
3. Sheng, C., Lin, L., Lin, H., Wang, X., Han, Y., & Liu, S. L. (2021). Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study. Journal of Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.
