老龄化背景下，以阿尔茨海默病为代表的认知障碍疾病将成为未来人类要面临的重大卫生健康挑战。尤其随着生活质量的提高，人们开始重新审视生命、身心健康这些重大的人生课题。
阿尔茨海默病是痴呆中最常见的类型，早期迹象往往是近期记忆丢失。其不仅会逐步侵蚀患者的记忆能力，还会损害患者的认知能力、沟通能力和行动能力，给患者、家庭乃至社会带来沉重的经济和精神负担。
目前，中国约有1000万阿尔茨海默病患者，这也意味着，每10个65岁以上的老人中，就有一位深受阿尔茨海默病折磨；随着老龄化进程加快，患病人数逐年递增，预计到2050年这一数字将攀升至4000万。
人类发现阿尔茨海默病至今已有上百年历史，在此期间，学界一直在探查该病背后的疾病机理以期发现一些理想的治疗靶点，并提出了诸多疾病机制理论，但是，任一针对这些单一机制的药物开发思路，均未能找到能够使患者明显获益的疗法。
因此，参与到多个阿尔茨海默病机制的“脑肠轴”通路，近十几年来逐渐受到学界的重视。并且最近，该理论再次迎来了新的突破——2023年1月，由华盛顿大学医学院David M. Holtzman领衔的研究团队，首次证实肠道微生物会促进阿尔茨海默病相关的tau蛋白病变，为“脑肠轴”通路广泛参与到阿尔茨海默病的核心疾病成因提供了一大力证。
作为全球拥有最大阿尔茨海默病患者群体的国家，我国药企也一直走在了该疾病理论创新和药物研发的前列。2019年，由绿谷（上海）医药科技有限公司（以下简称“绿谷”）历经二十多年研发成功的创新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）正式上市，是国际首个脑肠轴机制阿尔茨海默病治疗新药。2022年，该药物进入中国国家医保目录，有望惠及更多的认知障碍患者。
新疗法的出现，既给阿尔茨海默病药物研发领域带来了新的思路，也给许多患者带来了新的希望。但是，对于阿尔茨海默病，如果没有正确的疾病认识和恰当的干预时机，再好的疗法，带来的治疗效果也可能收效甚微。为此，笔者专访了广州医科大学附属第二医院刘军教授以及绿谷首席执行官李金河，共同探讨如何正确认识阿尔茨海默病的防与治，以及近两年阿尔茨海默病病理研究及药物研发的最新进展。
专家：轻度认知损害不可忽视，阿尔茨海默病早干预是关键
作为中国医师协会神经病学分会认知障碍专业委员会委员以及中国康复学会阿尔茨海默病专委会副主任委员，刘军教授在痴呆与认知功能障碍疾病具有较高的学术造诣和临床经验。
他表示，目前我国大众对阿尔茨海默病的认识还十分有限，从门诊的情况来看，患者往往由于确诊时间过晚而错过了最佳干预时机。“很多老年人出现记忆衰退等认知功能下降迹象时，往往将其视为正常衰老现象，或者对痴呆症抱有羞耻感，拒绝就诊。直到老人出现了极严重痴呆症状，才被子女领着来医院就诊、检查，然而此时患者已进入中重度，治疗效果有限。”《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告（2021）》显示，近六成患者在出现症状后才首次就诊。
由于痴呆具有不可逆性，因此越早治疗越能控制病程、延缓疾病进展。《柳叶刀》国际痴呆症预防、干预和护理委员会公布，全球超过三分之一的痴呆症病例，可通过干预危险因素的方法得到预防。报告对于干预过程进行数据模拟发现，采用公共卫生预防策略可使未来10年的痴呆发病率下降30%，使痴呆症发病延迟5至10年。
刘军教授强调，“家里有老年人的家庭要多加重视，如经常出现记忆力下降、性格改变、语言表达障碍、时间/空间认知障碍等早期症状，需要提高警惕及时就医。尤其是在50岁左右人群中，如果过往有阿尔茨海默病阳性家族史，可以更早地在每年体检中加入筛查项目，及早发现和治疗。”
药物研发正向“整体观”转换
作为世界十大死亡病因之一，人类与阿尔茨海默病对抗至今一百多年，其发病机制目前还在探索中。
此前主流科学界认为，阿尔茨海默病的发病机制之一来自病人脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的不断沉积，最终在神经元周边形成一块块深色的斑块，阻碍神经功能。但过去十几年内，针对Aβ和Tau纤维缠结这种定向靶点的治疗效果并不明显，临床试验失败率高。目前，整体阿尔茨海默病的药物研发正从对症治疗转向针对病程改变的疾病修饰类药物，从以往靶向大脑局部向多靶点、整体观治疗转变。此外，国际上已有较多处于临床3期研究阶段的药物从免疫、代谢、血管、氧化应激、神经炎症、脑肠轴等多个角度来广泛探索阿尔茨海默病治疗的新方向。
业内专家分析，这是由于阿尔茨海默病是一种病程漫长、病理机制极其复杂的疾病。早在临床出现症状的前20年，患者脑部就已经出现许多病理改变。阿尔茨海默病的发病机制极其复杂，除长期以来备受关注的Aβ和Tau外，神经炎症、代谢紊乱、线粒体损伤、氧化应激都会是发病的重要机制。
在此背景下，慢性复杂疾病药物研发模式正在向“整体观”转换。绿谷首席执行官李金河表示，阿尔茨海默病作为慢性复杂疾病可能涉及全身系统，治疗上不能只见疾病不见人，只针对单一靶点“头痛医头脚痛医脚”，需要理论突破和转变治疗理念，采取整体观为基础的治疗策略。
世界卫生组织给健康下的定义为，“健康不仅为疾病或羸弱之消除，而系体格，精神与社会之完全健康状态。”李金河表示，要实现全身健康状态，就要以整体观实现对人整体的健康的管理方案。绿谷相信，以整体观的理念开发药物来治疗慢性复杂疾病，实际上体现了对健康的定义，也就是全人健康。
GV-971或为患者带来新曙光
对于近千万阿尔茨海默病家庭而言，最欣慰的莫过于看到治疗的曙光。
然而，由于发病机制尚未明确，阿尔茨海默病现有药物均只能缓解临床症状，改善或逆转病理进程的药物尚未问世。而且，自2003年以来，全球范围内长达16年无新药上市。直到2019年，国家药监局批准我国自主研发的创新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。据悉，GV-971研发历经22年，期间通过临床I期、II期和III期试验，并于2022年正式进入中国国家医保目录。
传统的阿尔茨海默病治疗药物都是对症治疗的属性，这些药可以短期改善症状，但长期使用并不能延缓阿尔茨海默病的病程发展，这在很大程度上影响了患者的治疗信心。《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，63.71%的患者因为现有药物治疗效果不明显停药，38.61%的患者由于药物副作用太明显不能坚持服用，91.52%的患者期待更有效的阿尔茨海默病治疗药物。
作为国内兼具改善症状和病程改变作用的创新药，GV-971或将为千万阿尔茨海默病患者带来新的治疗希望。
李金河介绍，GV-971是首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病治疗修饰药物，通过调节肠道菌群失衡状态、重塑机体免疫稳态，减轻脑内炎症，改善认知功能，进而达到治疗阿尔茨海默病的效果。
目前，在阿尔茨海默病药物研发的“大航海”时代，“脑肠轴”是一个日益受到关注的新兴研究方向。肠道菌群被誉为人类的“第二基因组、人类腹脑”，影响着人的神经发育和认知功能的各个阶段。因此，脑肠轴很可能是在认知健康的一个交汇处。近年来，越来越多的研究显示肠道菌群与机体的多种疾病密切相关，特别是与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病密切相关。
2020年11月，瑞士与意大利科学家发表于《阿尔茨海默病期刊》的一篇论文中，研究人员发现受试者脑中的Aβ沉积水平与血液内脂多糖、醋酸、戊酸的水平成正相关——这些物质都由肠道菌群所产生。此项研究被视为将阿尔茨海默病与肠道菌群联系在一起的有力证据。
2023年1月，前文中提及的David M. Holtzman团队在顶级期刊《科学》发表重要研究成果，进一步证实了肠道菌群的变化会广泛参与到阿尔茨海默病的核心病理进展之中。
这项小鼠研究发现，肠道菌群失衡，可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变。而短期抗生素处理或者无菌条件饲养，可重塑或消除肠道菌群并减少其代谢产物，从而发挥神经保护作用，减少Tau聚集和神经退行性变。并且该研究也发现，APOE基因亚型的不同也导致实验结果的差异，证实肠道菌群以APOE基因型依赖的方式促进了tau蛋白介导的神经变性。
这一发现为肠道菌群参与tau病理提供了充分的证据。阿尔茨海默病具有三大病理特征：由Aβ构成的斑块（Aβ病理），由超磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（tau病理），以及导致神经变性的神经炎症。此前，动物研究主要集中在肠道菌群的改变如何影响Aβ病理，而这一研究补齐了肠道菌群与阿尔茨海默病之间关系的一大空白，进一步说明了肠道菌群与阿尔茨海默病三大病理特征的关系，更是为干预肠道菌群在预防和治疗阿尔茨海默病中发挥的重要作用奠定了基础。
那么，如何有效地、全面地调节肠道菌群呢？此前三百多个临床研究均已失败告终，GV-971是如何获得成功的呢？
实际上，这与GV-971作为寡糖分子的新治疗机制有关。作为一个寡糖类药物，GV-971通过广泛、双向地调节肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，广泛的降低脑内炎症因子的表达，从而降低脑内神经炎症。同时，少量的GV-971还可以直接入血、入脑，与脑内的Aβ直接结合，抑制其聚集，促进其解聚，从而减少脑内Aβ斑块的沉积。
李金河进一步阐释道，“糖类在调节肠道菌群方面有独特优势。糖类不仅能够作为营养源而被肠道菌群选择性利用，同时也可以影响菌群，对肠黏膜及局部免疫反应产生影响，进而调节机体的整体功能。”他强调，“糖类参与人体多种生理过程，并和包括恶性肿瘤、心血管疾病、免疫疾病等在内的多种复杂性疾病的发生发展密切相关。”
绿谷基于脑肠轴理论研究的突破，以糖链结构复杂多样、功能丰富，通过多种途径调节肠道菌群及其功能，从而影响机体的免疫、代谢和神经内分泌，赋予了其治疗复杂疾病的潜质。
李金河表示，《柳叶刀》把GV-971定位为‘靶向神经炎症的疾病修饰类阿尔茨海默病治疗药物’，表明GV-971具有延缓病程的潜力。目前，基于良好的安全性和临床效果，GV-971被纳入多种认知障碍治疗的专家共识和指南。在药物进入中国国家医保目录后，GV-971将会进入更多中国认知障碍患者的治疗当中。而绿谷医药也将不断探索以GV-971为核心的认知健康解决方案，为全球认知健康领域贡献中国智慧。
