近日，九期一®国际Ⅲ期临床试验大中华区研究者会议在上海举办，会上公布：九期一®国际Ⅲ期临床试验在中国的首家临床中心首都医科大学宣武医院已于5月20日完成现场启动访视，项目在大中华区已正式启动。截至目前国际Ⅲ期研究已在美国和加拿大启动72家临床中心，已完成334例患者筛选，随机入组了72例受试者，均已开始药物治疗。
本次会议由全球知名CRO公司，九期一®国际Ⅲ期临床研究项目管理方艾昆纬（IQVIA）主办，超过200名临床研究者通过现场及线上形式参与。
“我们预计40%的受试者将来自大中华地区。” 九期一®国际Ⅲ期项目负责人艾昆纬公司Dana Cain表示，艾昆纬与多个国际临床领域顶尖供应商保持紧密合作，有助于为九期一®国际临床研究提供高质量数据，并确保在所有研究中心的一致性。此外，艾昆纬会严格按照FDA要求，在现场启动访视的时候如对量表、心电图和影像等方面进行现场培训，最大程度上确保试验的严谨性。
九期一®国际临床试验的52周双盲期研究计划在2025年全部完成，将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。临床试验方案由国际著名老年痴呆症专家杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）领衔国际专家团队设计，绿谷制药继续聘请艾昆纬公司负责Ⅲ期项目管理。
图：九期一®国际Ⅲ期临床试验大中华区研究者会议现场
提高中度患者比重 探索长期病程改变潜力
“九期一®国内Ⅲ期研究是9个月（36周）随机双盲安慰剂对照研究，我们发现从第4周起，药物即对认知功能有显著改善，在整个9个月的试验周期内，药物对患者的认知功能具有持续、稳健的改善作用。在吸取国内Ⅲ期经验的基础上，本次全球多中心试验设计为52周纯安慰剂对照、随机、双盲研究，另外再加26周的扩展期。这次试验还将明显提高中度偏重AD患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步在国际临床中明确该药物改变疾病进程的潜力，进一步了解它的长期治疗效果。”九期一®国际多中心Ⅲ期临床试验中国国家协调研究者、上海市精神卫生中心肖世富教授在启动会现场表示。
事实上，作为17年来全球范围内首个成功获批上市的治疗阿尔茨海默病新药，九期一®在此前的中国国内Ⅲ期临床研究中已经显示了良好的安全性和疗效潜力：在有818例受试者参加、全国34家三甲医院开展的为期36周中国Ⅲ期试验主要疗效指标显示，九期一®在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在第36周认知功能改善明显，与安慰剂组相比认知功能改善2.54分；安全性良好，不良事件发生率与安慰剂无显著差异。 基于九期一®作用机制及临床研究数据，国际著名老年痴呆症专家杰弗里•库明斯（Jeffrey Cummings）评价“九期一®具有改善症状和潜在改变病程的双重作用”。
图：九期一®中国III期临床试验主要疗效指标ADAS-cog12评分自基线随时间的变化
纳入生物标志物 验证药物对因作用机制
作为最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，阿尔茨海默病（AD）病程漫长、病理机制复杂，多种高风险因素参与发病1。美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告显示，在九期一上市之前，全球用于临床治疗AD的药物只有6款，然而这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展2，随着治疗周期的延长，患者认知功能仍逐步下降，很大程度上影响了患者的治疗信心。《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》，63.71%的患者因为现有药物治疗效果不明显停药，38.61%的患者由于药物副作用太明显不能坚持服用。美国AD协会预测：如果有一款新药能够针对AD病因或缓解疾病进展的话，未来5年可将重度AD患者减少50%，2050年将减少80%。
“很多人都会问，过去20几年间整个研究领域投入了数千亿美金，但是在老年痴呆药物研发方面却颗粒无收，这期间九期一获得了成功，它成功的原因是什么？”九期一发明人，中科院上海药物研究所学术所长、绿谷研究院院长耿美玉教授表示。“事实上，当我们回顾整个老年痴呆发病机制的时候会发现，老年痴呆的发病机制是非常复杂的，病情也是非常漫长的。在漫长的二十几年的发病过程中，有很多重要的因素参与了老年痴呆的发生发展，包括普遍认为的高血糖、高血脂、神经炎症、神经损伤，甚至是肥胖、心血管疾病等，在这样的状态下，我们很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗”。耿美玉教授表示。“我们以九期一®为探针，发现了AD是全身多系统紊乱的多脏器器官衰老的复杂性疾病。在研究中，我们发现肠道菌群的紊乱可以导致外周炎症，这些炎性免疫细胞最终进入大脑中去，导致神经炎症，进而加速AD的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经元的丢失，导致认知功能的损害。”
图：九期一®临床前研究揭示脑肠轴全新作用机制
耿美玉教授表示，九期一®国际Ⅲ期临床研究将同时关注该药物对东方和西方人群中轻中度AD患者的长期有效性和安全性，同时在轻中度AD患者中更好地验证AD发病中肠道菌群紊乱、免疫炎症与认知功能损伤的关联性，并考察九期一®对这些环节的影响。 “为了能更好地验证这些机制，我们搭建了基于脑肠互动的整体观的老年痴呆生物标志物研究平台，发现了能够体现整体脑肠互动的MIN标志物，并将这些生物标志成功了纳入了九期一®国际Ⅲ期临床研究过程中。”
脑肠轴研究迎来突破 以整体观探索慢性复杂疾病共性新机制、新理论
随着全球老龄化的不断加深，人类疾病谱在近几十年内发生了巨大变化，阿尔茨海默病等慢性复杂疾病已成为人类健康的主要威胁。越来越多的理论研究和发现表明，肠道菌群作为人类第二基因组在很多重大复杂疾病发生发展中都起了非常重要的作用。继脑肠轴研究在帕金森（PD）等领域取得突破后，肠道菌群和阿尔茨海默病（AD）的关联也逐步被揭示：2018年，王延江、卜先乐研究团队通过研究发现AD患者肠道微生物群发生变化，并指出这种变化可能与AD的发病机制相关3。2019年，陈生弟团队在研究中指出，在AD前的轻度认知功能障碍（MCI）阶段，肠道微生物菌群已发生与AD阶段相似的改变4。2021年，韩璎团队通过研究初步揭示了肠道菌群在AD临床前期主观认知下降（SCD）时便可出现变化5。这些证据表明，肠道菌群变化参与了阿尔茨海默病发生发展的全过程，靶向肠道菌群、脑肠轴治疗慢性复杂疾病也已经不再是一个概念。
“目前国际上靶向肠道菌群开发治疗方案的公司很多，但真正靶向肠道菌群治疗老年痴呆的药物只有九期一®这一个。”耿美玉表示，””“很多人不理解为什么九期一®作为糖药物靶向肠道菌群为什么有这么好的效果。事实上，糖作为生命四大物质之一，以前人们只关注它是一个能量物质，或者结构物质、信息物质，现在研究发现，糖类分子直接影响肠道菌群，对肠道的粘膜层和局部免疫反应有很重要的影响，进而影响整体机体免疫。”
耿美玉表示，肠道菌群共性病理机制，为糖药物的一药多用提供了非常重要的平台和契机。在启动国际临床研究同时，研究团队也积极开展九期一®新理论探索和突破新适应症研究。以脑肠轴为基础，基于免疫功能失衡，代谢紊乱为重要桥梁，研究团队重新验证了九期一是否可以同时治疗PD、VD等与AD拥有共性发病机制，即由脑肠互动导致自身免疫系统疾病相关的复杂疾病。耿美玉表示，基于这一思路开展的研究发现：九期一®可以对多种复杂疾病具有明显的治疗效果。
以九期一®全新作用机制和已有研究为基础，研究团队进一步深入探索覆盖AD全病程的新机制和新理论：通过对近千例涵盖AD发病全过程、诊断清晰、临床表型数据精准的临床生物大样本的数据分析，提出了以AD为代表、衰老相关慢性复杂疾病共性病理机制和个性特征相关的新科学理论假说，并基于此提出靶向共性病理基础与靶向疾病个性特征相结合的治疗策略，未来将打造成与临床医生合作的、基于脑肠轴整体观理论并承载中国研究特色的、临床信息科研一体化的慢性复杂疾病研究及药物研发新模式。
据悉，目前九期一®针对帕金森氏病（PD）的临床前研究已经基本完成，计划2021下半年提交国际多中心临床Ⅱ期试验申请；血管性痴呆（VD）、视神经脊髓炎（NMO）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等3个新适应症的临床前研究正在进行中，预计2021年底递交九期一治疗视神经脊髓炎临床研究申请。
参考文献
1. Alzheimer’s Disease International. (2018). World Alzheimer Report 2018: The state of the art of dementia research: New frontiers.
2. PhRMA. (2018. April 18) New report shows over 500 medicines in development for neurological disorders. retrieved June.11 2021 from ：https://catalyst.phrma.org/new-report-shows-over-500-medicines-in-development-for-neurological-disorders
3. 王延江, & 卜先乐. (2018). 从系统角度探索阿尔茨海默病. 中华老年心脑血管病杂志, 020(004), 337-339.
4. Li, B., He, Y., Ma, J., Huang, P., Du, J., Cao, L., ... & Chen, S. (2019). Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimer's & Dementia, 15(10), 1357-1366.
5. Sheng, C., Lin, L., Lin, H., Wang, X., Han, Y., & Liu, S. L. (2021). Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study. Journal of Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.
